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Grundsätze der Guten Herstellpraxis in der Pharma-Branche Der pharmazeutische Markt gilt als einer der am stärksten regulierten Märkte, nicht zuletzt weil es seit der Herstellung und Anwendung von Arzneimitteln immer wieder zu lebensgefährlichen Vorfällen kam, die auf Produktionsfehler und fehlende Qualitätskontrollen zurückzuführen sind. So gab es bereits Anfang des vergangenen Jahrhunderts in den USA aufgrund von Qualitätsmängeln von Arzneimitteln (1905: Diphtherie Impfstoff, 1937: Sulfanilimid Hustensaft) viele Todesfälle zu beklagen. In Deutschland ereignete sich in den frühen 1960er Jahren ein folgenschwerer Vorfall, der als Mahnmal für fehlende Qualitätskontrolle und Sicherheit für Arzneimittel in die Geschichte eingehen sollte. Damals galt das von der Arzneimittelfirma Grünenthal hergestellte Medikament Contergan, das als Schlaf- und Beruhigungsmittel u.a. werdenden Müttern verabreicht wurde, als besonders sicher. Dennoch kam es in den Jahren zwischen 1958 und 1961 bei der Anwendung von Contergan zu schweren Missbildungen der ungeborenen Kinder (weltweit ca. 10000 Betroffene). Das Fatale war der lange Zeitraum bis der Zusammenhang der Missbildungen und des Medikaments entdeckt und gehandelt wurde. Dieser Vorfall war unter anderem der Anlass für die Verabschiedung des Arzneimittelgesetzes in der Bundesrepublik Deutschland. Ereignisse dieser Art bewirkten, dass national und international vom Gesetzgeber strenge Auflagen bei der Herstellung von Arzneimitteln erteilt wurden. Diese Regelungen sollen vor allem den Konsumenten eine gewisse Sicherheit geben, dass die produzierenden Unternehmen einheitlich hohe Standards einhalten müssen. So sollte die Schaffung eines Regelwerks, das die Kontrolle und Dokumentation des Herstellprozesses überwacht, sicherstellen, dass die Prozesse zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten verstanden, beherrschbar und vor allem nachvollziehbar werden. Verfahrensrichtlinien der FDA Die Ursprünge der Regulatoren für Validierung liegen bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA, die der Forderung nach sicheren Arzneimitteln und medizinischen Geräten für die Verbraucher nachkommen wollte. Sie ist zuständig für die Durchsetzung von Gesetzen für Produkte aus den Bereichen Nahrungsmittel, Pharmazeutika, medizinische Geräte sowie Kosmetika. Überwacht werden Herstellung, Transport, Lagerung und Verkauf in- und ausländischer Produkte, die für den US-amerikanischen Markt bestimmt sind. Deshalb gilt auch für ausländische Unternehmen, die ihre pharmazeutischen Produkte auf dem lukrativen amerikanischen Markt vertreiben wollen, dass ihre Herstellungspraxis den Anforderungen der FDA entspricht. Der Code of Federal Regulations (CFR) der FDA ist die Grundlage der Anforderungen dieser Produkte. Relevant für den Einsatz und die Validierung von Computersystemen bei der Herstellung von Arzneimitteln ist Part 211 dieser Richtlinie, während Part 11 für Systeme, die Electronic Records und Electronic Signatures handhaben, maßgeblich ist. Grundlegende Informationen über das Vorgehen einer Computer-Inspektion in der pharmazeutischen Industrie aus Sicht der FDA sind aus einer Veröffentlichung (auch Blue Book genannt) aus dem Jahr 1983 zu entnehmen. In diesem Dokument werden detaillierte Anforderungen an Hard- und Software des Computersystems genannt. Sie soll demnach als "Framework" für eine Inspektion eines Computersystems eines Pharmabetriebes dienen. Die Validierung einer Software läuft laut FDA im Rahmen eines Lebenszyklusmodells ab. Welches Modell zu benutzen ist, wird dabei nicht vorgeschrieben, lediglich muss ein Lebenszyklusmodell für die Software-Entwicklung ausgewählt und benutzt werden. In diesem Lebenszyklusmodell müssen alle Validierungsaktivitäten von der Planung bis zur Außerbetriebnahme der Software enthalten sein. Grundsätze nach EU GMP Die Grundsätze der Good Manufacturing Practice bzw. der Guten Herstellungspraxis wurden von der EG 1989 in zwei Richtlinien verfasst: So besagt die Richtlinie 91/356/EWG in Artikel 6:
Jeder Hersteller muß ein funktionstüchtiges pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem, das die aktive Beteiligung der Geschäftsführung und des Personals der einzelnen betroffenen Bereiche vorsieht, einführen und betreiben.
Im Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis, der die Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union festlegt, werden die detaillierten Leitlinien dargestellt, die diesen Grundsätzen entsprechen. In Anhang 11 werden hier die Besonderheiten, die ein Computersystem im Sinne der Validierung zu leisten hat, aufgezählt. Wichtigste Aussage dieses Abschnittes ist, dass die Grundsätze nach GMP für computergestützte Systeme ebenso Gültigkeit besitzen wie für manuelle Vorgänge. Wurde entsprechend ein manueller Vorgang durch ein computergestütztes System ersetzt, darf weder die Produktqualität noch die Qualitätssicherung dadurch beeinträchtigt werden.
Aufgrund der Kürze und der verschiedenen Interpretationsmöglichkeiten dieses Anhangs wurde von der Fachgruppe Informationstechnologie der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) die APV-Richtlinie Computergestützte Systeme basierend auf dem Annex 11 zum EU-GMP-Leitfaden herausgegeben. Diese Richtlinie liefert eine mögliche Interpretation für die Entwicklung und den Betrieb von computergestützten Systemen in pharmazeutischen Betrieben. Insbesondere wird hier für die Entwicklung, Implementierung und den Betrieb eines computergestützten Systems die Vorgehensweise nach einem Lebenszyklusmodell empfohlen. Arzneimittelgesetz Das Arzneimittelgesetz von 1976 hat laut §1 den Zweck, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel nach Maßgabe der folgenden Vorschriften zu sorgen. In § 54 AMG ist der Erlass von Betriebsverordnungen durch das zuständige Bundesministerium für Betriebe, die sich mit der Herstellung, Prüfung, Lagerung, Verpackung oder dem Vertrieb von Arzneimitteln beschäftigen, vorgesehen. Diese Verordnungen sollen laut AMG in erster Linie die Qualitätssicherung bei der Handhabung von Arzneimitteln regeln. Somit ist das Arzneimittelgesetz die Ermächtigungsgrundlage für die PharmBetrV, in der die deutschen GMP-Regeln verfasst sind. Pharmabetriebsverordnung Die Umsetzung der EG-Richtlinien über die Grundsätze der GMP in deutsches Recht wurde von der Bundesrepublik Deutschland im Juli 1994 mit der Änderung der Pharmabetriebsverordnung (PharmBetrV) vorgenommen. In Bezug auf ein computergestütztes System ist lediglich §5 Abs. 3 sowie §6 Abs. 2 PharmBetrV relevant, da hier verlangt wird, dass die zur Herstellung und Prüfung angewandten Verfahren nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren sind.
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